С 1935 года переименованная в Калинин Тверь являлась административным центром Калининской области. В регионе, включавшем также районы нынешних Псковской и Новгородской областей, проживали порядка 2,5 миллионов человек. В первые три месяца войны на фронт были призваны или ушли добровольцами более 200 тысяч.
На территорию области враг ступил в начале июля 1941 года. К ноябрю из 69 районов были полностью оккупированы 38 и еще 7 частично.
14 октября фашисты захватили Ржев и Калинин. Чтобы ликвидировать угрозу, нависшую над Москвой с севера, был создан Калининский фронт под командованием Ивана Конева. В результате являвшейся частью Московской битвы наступательной операции, 5 декабря Калинин стал первым областным центром, освобожденным от противника.
Завершенная к 20 апреля 1942 года Ржевско-Вяземская наступательная операция отбросила фашистов на расстояние до 250 км. Параллельно разворачивалась Торопецко-Холмская операция, в ходе которой были освобождены Торопец и Андреаполь. Однако начавшаяся затем битва за Ржев стоила Красной армии огромных потерь и завершилась лишь в марте 1943 года.
В оккупированных областях действовали 23 партизанских отряда, насчитывавших порядка 14 тысяч бойцов.
Полностью территория области была освобождена только в июле 1944 года.
160 уроженцев Тверского края стали Героями Советского Союза.
Комсомолка Елизавета Чайкина была расстреляна фашистами после жестоких пыток.
17‑летний партизан Николай Горячев, попав в окружение, подорвал себя и врагов гранатой.
Уроженцем Тверского края был Главный маршал бронетанковых войск Павел Ротмистров, командовавший советскими танковыми частями в битве под Прохоровкой.
Маршал Матвей Захаров после войны занимал должность начальника Генштаба.
Указами Президента Российской Федерации звание «Город воинской славы» было присвоено Ржеву (в 2007 году) и Твери (в 2010 году), а Бологому — звание «Город трудовой доблести» (в 2021 году).