После начала Великой Отечественной войны Куйбышев решили сделать «запасной» столицей СССР. Здесь размещались общесоюзные ведомства, а также иностранные посольства.
Работа по переводу промышленности на военные рельсы разворачивалась под руководством наркома вооружений Дмитрия Устинова, уроженца Самары и будущего министра обороны СССР.
На эвакуированных в краевой центр авиационных заводах производились легендарные штурмовики Ил‑2, прозванные фашистами «черной смертью», а также усовершенствованные Ил‑10.
В 1943 году, для энергообеспечения промышленных предприятий, с газового месторождения под Бугурусланом в Куйбышев был проложен первый в стране крупный газопровод протяженностью 220 километров.
На эвакуированном из Москвы заводе им. Фрунзе выпускались авиационные моторы, а подшипниковый завод помимо титульной продукции производил минометы, снаряды, гильзы.
Куйбышевский Станкозавод увеличил выпуск станков и за короткий срок наладил производство деталей для легендарных «катюш».
Куйбышевский край был нефтеносным регионом, и количество добываемого «черного золота» выросло за время войны в четыре раза. А в Сызрани в рекордные сроки был запущен нефтеперерабатывающий комбинат.
Из 500 тысяч ушедших на фронт самарцев домой не вернулись 226 тысячи. Звания Героев Советского Союза удостоились 215 человек.
Участник боев на Халхин-Голе Михаил Агибалов командовал танком и погиб в октябре 1941 года во время рейда по тылам противника в Калининской области.
Расчет павшего смертью храбрых при форсировании Днепра артиллериста Степана Заруднева уничтожил два вражеских танка и четыре автомашины. Летчик Петр Потапов погиб в 1945‑м в Венгрии, направив свой горящий самолет на вражескую батарею.
Указами Президента Российской Федерации Самаре (в 2020 году) и Сызрани (в 2021 году) было присвоено звание «Город трудовой доблести».