К началу Великой Отечественной войны (и до 19 января 1943 года) Ульяновская область входила в состав Куйбышевской области. Общая численность населения региона составляла в 1941 году 1 миллион 185 тысяч человек. На фронт ушли 268 тысяч человек, и более 125 тысяч из них не вернулись.
В 1941‒1942 годах в Ульяновск были эвакуированы 25 правительственных учреждений и организаций союзного значения, включая структуры наркомата Военно-Морского Флота, Институт автоматики и телемеханики АН СССР, проектные институты авиапромышленности. Здесь же до 1943 года находилось руководство Русской православной церкви, включая будущего патриарха Сергия (Страгородского).
В регионе работали 157 предприятий, изготавливавших боеприпасы, авиаприборы, грузовые автомобили, малолитражные двигатели и другую военную продукцию. На размещенных в Ульяновске производственных мощностях автозавода им. Сталина наладили выпуск автомашин ЗИС‑5В и грузовиков-вездеходов «Студебекер», а также изготовили порядка 6 миллионов 20‑миллиметровых бронебойных снарядов.
Самое крупное предприятие региона — патронный завод № 3 производило патроны для крупнокалиберного стрелкового оружия. Работавший на нем токарь Михаил Лимасов занесен в Книгу рекордов Гиннесса как человек с самым длительным трудовым стажем (более 80 лет).
Более 170 уроженцев области стали Героями Советского Союза.
Командир батареи самоходок Владимир Митрягин получил Золотую Звезду за то, что руководил удержанием плацдарма на Дунае, отбив шесть вражеских контратак и нанеся огромный урон фашистам.
Дважды Героем был командир 6‑го гвардейского бомбардировочного корпуса Иван Полбин, погибший в воздушном бою в небе Польши.
Полный кавалер Георгиевского креста и двух орденов Красного Знамени за Гражданскую войну генерал армии Иван Тюленев командовал в Великую Отечественную крупными войсковыми группировками.
Указом Президента Российской Федерации от 2 июля 2020 года Ульяновску присвоено звание «Город трудовой доблести».